The autoregulation of retinal ganglion cell number.

The development of the nervous system is dependent on a complex set of signals whose precise co-ordination ensures that the correct number of neurones are generated. This regulation is achieved through a variety of cues that influence both the generation and the maintenance of neurones during development. We show that in the chick embryo, stratified retinal ganglion cells (RGCs) are themselves responsible for providing the signals that control the number of RGCs that are generated, both by inhibiting the generation of new ganglion cells and by killing incoming migratory ganglion cells. Selective toxicological ablation of RGCs in the chick embryo resulted in the achronic generation of ganglion cells, which eventually led to the repopulation of the ganglion cell layer and a large decrease in the physiological cell death affecting postmitotic migratory neurones. Interestingly, the application of exogenous NGF reversed the effects of ganglion cell ablation on ganglion cell death. Because the only source of NGF in the retina is that produced by the stratified ganglion cells, we infer that these differentiated neurones regulate their own cell number by secreting NGF, a neurotrophin that has previously been shown to be responsible for the death of migrating ganglion cells.

Programmed cell death in the developing somites is promoted by nerve growth factor via its p75(NTR) receptor.

Neurotrophins control neuron number during development by promoting the generation and survival of neurons and by regulating programmed neuronal death. In the latter case, the cell death induced by nerve growth factor (NGF) in the developing chick retina is mediated by p75(NTR), the common neurotrophin receptor (J. M. Frade, A. Rodriguez-Tebar, and Y.-A. Barde, 1996, Nature 383, 166-168). Here we show that NGF also induces the programmed death of paraxial mesoderm cells in the developing somites. Both NGF and p75(NTR) are expressed in the somites of chick embryos at the time and the place of programmed cell death. Moreover, neutralizing the activity of endogenous NGF with a specific blocking antibody, or antagonizing NGF binding to p75(NTR) by the application of human NT-4/5, reduces the levels of apoptotic cell death in both the sclerotome and the dermamyotome by about 50 and 70%, respectively. Previous data have shown that Sonic hedgehog is necessary for the survival of differentiated somite cells. Consistent with this, Sonic hedgehog induces a decrease of NGF mRNA in somite explant cultures, thus showing the antagonistic effect of NGF and Sonic hedgehog with respect to somite cell survival. The regulation of programmed cell death by NGF/p75(NTR) in a mesoderm-derived tissue demonstrates the capacity of neurotrophins and their receptors to influence critical developmental processes both within and outside of the nervous system.

[Oxidative stress in neurodegeneration]. / Estrés oxidativo en las neurodegeneraciones.

INTRODUCTION: The aetiology of the neuronal death which occurs in neurodegenerative diseases is still unknown. These disorders are of insidious onset and follow an inexorable, gradually progressive course. The best known and most frequent are Alzheimer's disease (AD), Parkinson's disease (PD) and amyotrophic lateral sclerosis (ALS). DEVELOPMENT: Advances in molecular genetics and neurobiochemistry towards the understanding of processes involved in cell death, suggest the association of phenomena of excito-toxicity and oxidation damage in the selective degeneration of neuronal populations, characteristic of these disorders. CONCLUSION: The evidence presented here suggests that the species reactive to oxygen (SRO) play a direct part in the aetiology and/or pathogenesis of neurodegenerative disorders, although it is still very difficult to establish whether these reactive species represent the primary etiological factor, or are toxic products secondary to tissue damage.

Estrés oxidativo en las neurodegeneraciones / Oxidative stress in neurodegeneration

Introducción. La etiología de la muerte neuronal que tiene lugar en las enfermedades neurodegenerativas es aún desconocida. Estas enfermedades son insidiosas y siguen un curso inexorable y gradualmene progresivo. Las más conocidas por su alta incidencia son la enfermedad de Alzheimer (EA), la enfermedad de Parkinson (EP) y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). Desarrollo. Los avances en genética molecular y neurobioquímica, en el conocimiento de los procesos involucrados en la muerte celular, sugieren la asociación de los fenómenos de excitotoxicidad y daño oxidativo en la degeneración selectiva de las poblaciones neuronales características de estas entidades. Conclusiones. Las evidencias que han sido presentadas aquí sugieren que las especies reactivas del oxigeno (ERO) desempeñan un papel directo en la etiología y/o patogénesis de las enfermedades neurodegenerativas, aunque aún es muy difícil establecer si estas especies reactivas representan el factor etiológico primario primario o son productos tóxicos secundarios al daño tisular(AU)

[Genetic therapy for the nervous system: a trend in modern neurology]. / La terapia genética para el sistema nervioso: una tendencia en la neurología moderna.

INTRODUCTION: Genetic therapy is in itself a new type of treatment, of potential use in many neurological conditions currently considered to be resistant to conventional treatment. Great advances have been made in the construction of vectors of expression and carriers of viral genes, thus work is starting on the characterization of target cells for neuronal genetic therapy. DEVELOPMENT: As a result of advances in this field, two methods of genetic transference have evolved. One, 'in vivo', involves transfection of genetic material by means of chemical or viral agents. The 'ex vivo' variant depends on manipulation of culture cells to subsequently inject them into the host organism with a view to correcting the cell phenotype. Both methods have been used in preliminary experiments designed to test the efficacy of genetic transference for improvement of dysfunction of the nervous system. At the present time there is much experimentation with the use of genetic transference using modified cells to synthetize growth factors or key enzymes of the neurotransmission process in biomodels of Parkinsonism and Alzheimer amongst other conditions. CONCLUSIONS: Genetic therapy, as is shown in this review, has great therapeutic potential for nervous diseases which are very severe and complex. There is certainly a long way to go to perfect these techniques, particularly with regard to biological security and regulation of the element transferred. However, when it is used it will mean a major qualitative change in the treatment of nervous system disorders which are at present a cause of severe handicap and have little chance of treatment.

[Indicators of oxidative stress in aging rat brain. The effect of nerve growth factor]. / Indicadores de estrés oxidativo en el cerebro de rata durante el envejecimiento. Efecto del factor de crecimiento nervioso.

INTRODUCTION AND OBJECTIVE: Increased oxidative stress during ageing and the neurodegenerative disorders associated with this has been described. The central nervous system is particularly vulnerable to oxidative damage because of its high energy requirements, high oxygen consumption, high tissue concentration of iron and relatively low levels of some antioxidant systems. Treatment with neurotrophic factors may reverse neurone deterioration and stimulate cholinergic activity in aged rats. It may have a similar neuroprotector effect against damage due to ischaemic reperfusion, hypoglycaemia, inflammation and other pathological conditions involving oxidative stress. In this study we determined some indicators of oxidative stress in rat brains during ageing and evaluated this in response to a plan of treatment with murine nerve growth factor (FCN) for 38 days. MATERIAL AND METHODS: Biochemical techniques were used for determination of oxidative stress indicators. RESULTS AND CONCLUSIONS: We found that with age there was a significant increase in phospholipase A2 and superoxide dysmutase activity and concentration of hipoperoxidases, whilst the concentration of reduced glutathion fell. Catalase activity increased in the hippocampal and striate regions and decreased in the cortex and septal area. There was less oxidative stress in rats treated with FCN. In view of our results, we conclude that the level of oxidative stress increases with ageing, with significant differences between areas of the brain. The region most vulnerable to damage from species reactive to oxygen was the hippocampus, and the protective effect of FCN may be related to potentiation of antioxidant defenses.

[Genetic expression of nerve growth factor in the central nervous system. Evaluation of an experimental model for Alzheimer's dementia]. / Expresión genética del factor de crecimiento neural en el sistema nervioso central. Evaluación en un modelo experimental de demencia de Alzheimer.

INTRODUCTION AND OBJECTIVE: Several authors have suggested that loss of neuronal trophic support may be an important element in the physiopathology of degenerative conditions of the central nervous system such as Alzheimer's dementia, Parkinson's disease or amyotrophic lateral sclerosis amongst others. In the light of present knowledge, the survival of cholinergic populations of the anterior basal cerebrum, closely involved with cognitive processes of memory and learning, is associated with adequate function of the neural growth factor (NGF). These populations are markedly damaged in Alzheimer's disease, and this has been correlated with the progressive loss of memory and intellectual involvement seen in this disorder. The model used in this study was based on section of the septohippocampal connecting pathways, so that transport of regulatory impulses from the hippocampus to the medial septum was interrupted. This has lethal results for the cholinergic neurons of the latter. We have developed a study designed to characterize the expression of the gene of NGF in different regions of the brain, involved in cholinergic neurotransmission in healthy and in damaged tissue. MATERIAL AND METHODS: We used a molecular hybridization technique with a cDNA catheter complementary to the radio-isotope marked NGF human gene. RESULTS AND CONCLUSIONS: The highest levels of expression were found in the healthy cortex and hippocampus. The reduction in the levels of mRNA of NGF in the damaged hippocampus supports the current thesis which considers synaptic activity to be a major regulator of the synthesis of this molecule in the brain.

Expresión genética del factor de crecimiento neural en el sistema nervioso central: evaluación en un modelo experimental de demencia de Alzheimer / Genetic expression of the neural growth factor in the central nervous system: evaluation of an experimental model of Alzheimerïs dementia

Introducción y objetivo. Varios autores han sugerido que la pérdida de un soporte trófico neuronal puede ser un elemento importante en la fisiopatología de enfermedades degenerativas del sistema nervioso como la demencia de Alzheimer, el Parkinson o la Esclerosis Lateral Amiotrófica, entre otros. A la luz de los conocimientos actuales, la supervivencia de poblaciones colinérgicas del cerebro basal anterior, íntimamamente relacionados con procesos cognitivos de memoria y aprendizaje, está asociada a una función adecuada del factor de crecimiento neural (FCN). Estas poblaciones sufren un deterioro importante en la enfermedad de Alzheimer, que ha sido correlacionado con la progresiva pérdida de memoria y afectación intelectual presente en esta enfermedad. El modelo utilizado en este trabajo se basa en la selección de las vías de conexión septohipocampales, con lo cual se interrumpe el transporte de señales regulatorias del hipocampo al septum medial; esto trae consecuencias letales sobre las neuronas colinérgicas de este último. Hemos desarrollado un estudio dirigido a caracterizar la expresión del gen de FCN en diferentes regiones cerebrales implicadas en la neurotransmisión colinérgica en el tejido sano y en el lesionado. Material y métodos. Fue utilizada una técnica de hibridación molecular con sonda de ADNc complementaria al gen del FCN humano marcada radioisotópicamente. Resultados y conclusiones. Se encontraron los mayores niveles de expresión en el hipocampo y la corteza sana. La disminución en los niveles de ARNm de FCN en el hipocampo lesionado apoya la tesis actual de considerar la actividad sináptica como una importante reguladora de la síntesis de esta molécula en el cerebro(AU)

La terapia génica para el sistema nervioso: una tendencia en la neurología moderna / Genetic therapy for the nervous system: a tendency in modern neurology

Introducción. La terapia genética es per se una nueva modalidad terapéutica, con potenciales de aplicación a numerosas afectaciones neurológicas consideradas hasta el momento refractarias a tratamientos convencionales. Se han obtenido numerosos avances en la construcción de vectores de expresión y portadores de genes virales, así como se comienza a trabajar en la caracterización de blancos celulares para la modalidad de terapia genética neuronal. Desarrollo. Como resultado de los avances en este campo han emergido dos métodos de transferencia genética. La variante in vivo, la cual se centra en transfectar material genético usando agentes químicos o virales, y la modalidad ex vivo que se apoya en manipular células de cultivo para luego injertarlas en un organismo hospedero con vistas a corregir su fenotipo celular. Ambas metodologías han sido usadas en experimentos preliminares diseñados para probar la eficacia de la transferencia genética en la mejoría de disfunciones del sistema nervioso. En la actualidad existe un gran caudal experimental en el uso de la transferencia genética utilizando células modificadas para sintetizar factores de crecimiento o enzimas claves en procesos de neurotransmisión en biomodelos de Parkinson y Alzheimer, entre otras. Conclusiones. La terapia genética, como se mostrará en esta revisión, constituye un gran potencial terapéutico para aquellas enfermedades del SN que presentan un alto grado de severidad y complejidad. Indudablemente, queda un amplio camino por recorrer en el perfeccionamiento de estas tecnologías, en especial en lo que a seguridad biológica y regulación del elemento transferido se refiere. Sin embargo, son su aplicación se impondrá un cambio importante y cualitativo en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso que hasta el momento son muy invalidantes y cuentan con muy pocos recursos de enfrentamiento terapéutico(AU)

Indicadores de estr s oxidativo en el cerebro de rata durante el envejecimiento: efecto del factor de crecimiento nervioso / Indicators of oxidative stress in rat brain during ageing: the effect of nerve growth factor

Introducci›n y objetivo. Se ha descrito un incremento del estr s oxidativo durane el envejecimiento y enfermedades neurodegenerativas asociadas a ste. El sistema nervioso central es particularmente sensible al da o oxidativo debido a sus altos requerimientos energ ticos, gran consumo de ox­geno, elevada concentraci›n tisular de hierro y niveles relativamene bajos de algunos sistemas antioxidantes. El tratamiento con factores neurotr›ficos puede revertir el deterioro neuronal y estimular la actividad colin rgica en ratas envejecidas; ademÿs, ejerce un efecto neuroprotector similar frente al da o por isquemia-reperfusi›n, hipoglicemia, inflamaci›n y otras situaciones patol›gicas en las que interviene el estr s oxidativo. En este trabajo se determinaron algunos indicadores de estr s oxidativo en el cerebro de ratas durante el envejecimiento que se evaluaron en respuesta a un esquema de tratamiento con factor de crecimiento nervioso (FCN) murino durante 38 d­as. Material y m todos. Se utilizaron t cnicas bioqu­micas para la determinaci›n de los indicadores de estr s oxidativo. Resultados. Se encontr› un incremento significativo en las actividades fosfolipasa A2 y super›xido dismutasa en la concentraci›n de lipoper›xidos con la edad, mientras que la concentraci›n de glutati›n reducido disminuy›. La actividad catalasa aument› en las regiones del hipocampo y el estriado, y disminuy› en la corteza y el ÿrea septal. En las ratas tratadas con FCN disminuy› el estr s oxidativo. Conclusiones. Nuestros resultados nos permiten concluir que el nivel de estr s oxidativo se incrementa durante el envejecimiento, con diferencias significativas entre las ÿreas cerebrales; el hipocampo fue la regi›n mÿs susceptible al da o por las especies reactivas del ox­geno, y el efecto protector del FCN pudiera relacionarse con la potenciaci›n de las defensas antioxidantes(AU)

Expresión gen tica del factor de crecimiento neural en el sistema nervioso central: evaluaci›n en un modelo experimental de demencia de Alzheimer / Genetic expression of the neural growth factor in the central nervous system: evaluation of an experimental model of Alzheimer's disease

Introducci›n y objetivo. Varios autores han sugerido que la p rdida de un soporte tr›fico neuronal puede ser un elemento importante en la fisiopatolog­a de enfermedades degeneerativas del sistema nervioso como la demencia de Alzheimer, el Parkinson o la Esclerosis Lateral Amiotr›fica, entre otras. A la luz de los conocimientos actuales, la supervivencia de poblaciones colin rgicas del cerebro basal anterior, ­ntimamente relacionados con procesos cognitivos de memoria y aprendizaje, estÿ asociada a una funci›n adecuada del factor de crecimiento neural (FCN). Estas poblaciones sufren un deterioro importante en la enfermedad de Alzheimer, que ha sido correlacionado con la progresiva p rdida de memoria y afectaci›n intelectual presente en esta enfermedad. El modelo utilizado en este trabajo se basa en la secci›n de las v­as de conexi›n septohipocampales con lo cual se interrumpe el transporte de se ales regulatorias del hipocampo al septum medial; esto trae consecuencias letales sobre las neuronas colin rgicas de este œltimo. Hemos desarrollado un estudio dirigido a caracterizar la expresi›n del gen de FCN en diferentes regiones cerebrales implicadas en la neurotransmisi›n colin rgica en el tejido sano y en el lesionado. Material y m todos. Fue utilizada una t cnica de hibridaci›n molecular con sonda de ADNc complementaria al gen de FCN humano marcada radioisot›picamente. Resultados y conclusiones. Se encontraron los mayores niveles de expresi›n en el hipocampo y la corteza sana. La disminuci›n en los niveles de ARNm de FCN en el hipocampo lesionado apoya la tesis actual de considerar la actividad sinÿptica como una importante reguladora de la s­ntesis de esta mol cula en el cerebro(AU)